首页

首页>新闻>m6·米乐之推动生物制药连续生产进行时

m6·米乐之推动生物制药连续生产进行时

前      言
       在传统的批次生产工艺中,物料在每一步工序操作后统一收集,然后再进行下一工序操作,中间一般存在中间体的储存和检测过程。随着细胞株表达单位的提升以及反应器规模越来越大,需要一种新的生物培养和纯化工艺来满足由于场地和资金等需求带来的装备需求!
       连续生产工艺与传统的批生产工艺相对应,通常定义为多个操作单元高度整合、原料持续输入系统、终产品持续稳定输出的生产过程。连续生产工艺充分运用过程分析技术,监控反馈各种相关参数,使整个生产系统始终处于受控状态。m6·米乐专业技术服务于生物医药,在连续流工艺应用的过程中,为您提供所需要的装备和耗材,为生物医药的发展贡献专业的智慧。

相比传统批生产工艺,高度整合的连续生产往往具有更高水平的工艺设计,通常具备下列优势:

A:避免了批生产工艺中不同操作单元间的停顿与等待,缩短生产周期;

B:工艺集成度与自动化程度高,减少人为犯错的同时,节约大量人工成本;

C:通过PAT技术,可实时进行相关参数监控与反馈,随时丢弃不合格物料,降低运营成本;

D:单位-体积产量高,设备占地面积小,公用工程需求量低,厂房利用率高,固定资产投入较低;

E:灵活性高,可根据市场需求快速调整产量;

据了解,全球范围内至少已有5个产品采用连续生产工艺获批上市,信息详见表1。



       其中,Janssen公司的Prezista的连续生产线,是该公司与RutgersUniversity 和Universityof Puerto Rico历经5年合作研发建设而成,也是全球首个以上市后变更工艺(批生产变更为连续生产)获批的品种。

       然而,对于生物大分子生产工艺,采用完全意义上的全连续生产工艺仍存在很多技术难题,目前仅能实现部分工序的连续生产。如上游采用灌流工艺,下游采用在线配液配液系统取代传统配液、连续流多柱位层析代替单柱位层析,目前这三种连续工艺在抗体头部企业应用较为普遍。

A:上游细胞培养采用灌流工艺(图1),实现边补料边产出。其中交替式切向流过滤(ATF)是目前最受欢迎的细胞澄清工艺。



图1:两种常见的灌流工艺(图文来自网络)

B:下游缓冲液配制也从最传统的批次配制,历经在线稀释,发展至当下完全意义上的在线配液,实现现用现配,不用不配,大大减少了配液环节的工作量;



图2:m6·米乐海崴在线配液系统

C:连续流层析系统,目前,抗体领域已开发了多种连续层析工艺,其中,澄清后的捕获亲和层析,应用连续流层析进行多柱位纯化较为广泛与成熟。



图3:m6·米乐海崴连续流层析系统

由于连续工艺在产能管理和成本控制方面的显著优势,在抗体领域已经有多个公司正从批生产工艺转向连续工艺(图4、图5、图6),目前,美国FDA已经批准了约20种使用灌流工艺生产的药品。



图4:批次生产



图5:灌流+批次纯化



图6:灌流+亲和连续流层析




图7:全连续生产工艺

       图7所示的全连续生产工艺为一种理想化的集成工艺,涉及从细胞培养-澄清-分离纯化-除病毒-浓缩换液的原液部分全部操作工序,实现起来存在一定的技术挑战,目前技术上较为成熟的是局部工序的连续操作(如图5与图6)。

       美国FDA一直以来都大力推广和支持连续生产技术,除FDA多方面的行动和举措外,美国药典(USP)也采取系列措施来应对连续生产技术,美国也是目前批准采用连续生产工艺产品上市数量最多的国家。

       欧盟在2003年成立了PAT小组,负责解决PAT实施和监管相关问题,如指南起草和修订、通用技术文件(CTD)资料审评等。欧盟现有的指南框架,如工艺验证指南、实时放行检测指南以及欧洲药典的过程分析技术等标准,都是支持连续生产技术的实施和监管的。与美国一样,欧盟也有多个采用连续生产工艺的产品获批上市。

       中国,近年来,药审中心已收到部分采用连续生产工艺的品种的进口注册申报,并就连续生产相关的技术及监管问题与专家代表召开多次技术研讨会及沟通交流会,深入了解连续生产的技术和监管趋势。同时也鼓励有意愿实践连续生产的国内制药企业与具备连续生产经验的行业专家加强交流,根据需要与药审中心开展沟通交流,共同解决实践过程中可能遇到的技术和监管上的问题,共同推动国内先进生产技术的发展。

      根据研究和市场报告,全球连续生物工艺市场预计将从2019年的~67亿美元增长到2025年底的~121亿美元,复合年增长率为10.37%。

      据了解,国内某些头部生物药企正在进行整体连续化生产技术的研发,旨在大幅提高生产效率、降低成本,减少质量偏差,让质高价优的药物变得更加可及。

      随着数据分析和机器学习的进步,未来生物大分子生产,必将实现全自动的生产工艺,全面消除人工干预,提前预测潜在风险与偏差,实现实时放行。

      开发连续工艺意味着需高度整合设备和系统,m6·米乐作为行业领先的制药装备企业、智慧药厂的交付者,我们的自控团队和工艺专家,将不变初心,按照“系统化、国际化、数智化”的发展战略,随时为国内外广大药企提供专业服务。



[参考文献]

[1]FDA. Advancement of Emerging Technology Applications forPharmaceutical Innovation and Modernization[S]. 2017.

[2]LEE SL,O’CONORTF,YANGX,etal. Modernizing pharma⁃ceutical manufacturing: from batch to continuous production[J]. JPharm Innov,2015,10(3):191 -199.

[3]BADMAN C,COONEYCL,FLORENCEA,etal. Why we need continuous pharmaceutical manufacturing and how tomake it happen[J]. J Pharm Sci,2019,108:3521-3523.

[4]FDA Voices FDA Budget Matters: Investing in Advanced Domes⁃tic Manufacturing[EB/OL]. (2018). https:/ /www. fda. gov/ news⁃events/fda⁃voices⁃perspectives⁃fda⁃leadership⁃and⁃experts/ fda⁃budget⁃matters⁃investing⁃advanced⁃domestic⁃manufacturing.

[5]USP. Exploring Pharmaceutical Continuous Manufacturing[EB/ OL].[2018]. https:/ / www. usp. org/ research⁃innovation/phar⁃maceutical⁃continuous⁃manufacturing.

[6]Mandate for Process Analytical Technology Team[EB/OL]. (2006).https:/ /www. ema. europa. eu/en/documents/other/mandate⁃process⁃analytical⁃technology⁃team_en.pdf.

[7]EMA. Guideline on process validation for finished products⁃infor⁃mation and data to be provided in regulatory submissions[EB/ OL].(2014). https:/ / www. ema. europa. eu/ en/ documents/ sci⁃entific⁃guideline/ guideline⁃process⁃validation⁃finished⁃products⁃in⁃formation⁃data⁃be⁃provided⁃regulatory⁃submissions_en.pdf.

[8]EMA. Guideline on Real Time Release Testing[EB/ OL]. (2012). https: // www. ema. europa. eu / en / documents / scientific⁃guideline/ guideline⁃real⁃time⁃release⁃testing⁃formerly⁃guideline⁃parametric⁃release⁃revision⁃1_en.pdf.

[9]北京大学连续制造研讨会[EB/OL]. (2016). http:/ / www. cpier. pku. edu. cn.

[10]国家药品审评中心.药品研发与技术审评沟通交流办法[S].2018.

[5]药品连续生产及全球监管趋势.ChineseJournal of New Drugs 2020,29(13)
Baidu
sogou

m6·米乐(中国)娱乐入口 - Welcome!