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m6·米乐之翻转三合一助力原料药晶型质量控制

前      言
       药物的多晶型是影响药物安全性和有效性的重要因素,药物多晶型研究近些年来,越来越受到医药研发与国家药监监管领域的关注与重视。近期为规范和指导化学仿制药的晶型研究,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》自发布之日起施行。





什么是药物多晶型?
       药物多晶型形成的内因,是分子结构与分子排列的变化,包括物质状态差异、分子排列、分子构象、结晶溶剂结晶水、分子作用力等方面。往往是多种因素共同作用的。
       化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度、湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象。



现行指导原则与研究要点



原料药制备工艺与晶型控制



       原料药制备工艺的不同可能导致晶型、结晶水/结晶溶剂及杂质等的不同,从而引起稳定性的改变。在多晶型影响药物制剂工艺的情况下,稳定地生产符合过程中控制和质量标准的药物制剂的能力是最关键的问题。
       在生产过程中(如干燥、研磨、微粉化)原料药多晶型可能会发生相转化。暴露在周围环境中(如湿度和温度)也会导致多晶型的改变。改变的程度通常与多晶型相对稳定性、相转化的动力学障碍和施加的压力有关。
       当温度和压力条件变化时,变体之间会发生相互转变,此称为晶型转变。显然,晶型转变是相变的一种,也是最常见的一种固–固相变形式。
温湿度
       原料药通过结晶工艺获得合适的药用晶型后则需要通过加热干燥除去吸附在表面的溶剂以控制残留溶剂量。药品经干燥或加热灭菌等工艺条件处理时,当达到某一特定的转变温度,亚稳晶型和水合物也很可能转晶为更稳定的无水晶型。
       药物多晶型常在干燥过程中发生晶型转变,尤其是溶剂化物易在干燥过程中失去结晶水或溶剂分子。此外,不同的干燥方式具有不同的温度、湿度、真空度等,也会对晶型变化有影响。



       由此可知,通过干燥方式和参数的选择可在一定程度上控制晶型的转变。
压力
       压力是引起固体药物晶型转变的重要因素之一,药物的最初晶型与最终产品晶型相同时,需要防止相转化,即避免工艺流程中滞留热、机械压力等。
       通常,多晶型药物的亚稳定型与稳定型在压力下会相互转变,并且转变比例随着压力的增大或次数的增多而增大
       因此,作为生产工艺的一部分,关键生产工艺的变量需要充分认识和控制。

m6·米乐翻转式三合一在设备设计及工艺设计上的考虑

● 工艺过程中避免对滤饼的挤压

● 专利搅拌设计避免工艺流程中滞留热、机械压力

          在加热方式上,我们设计采用100%全夹套设计,物料在干燥过程中,通过设备翻转,完全和罐壁直接接触传热,不存在各部位受热不均匀现象。




(100%全夹套)

       在搅拌方式上,我们主要在两个方面进行保证:1.搅拌浆在过滤、洗涤工艺过程中处理产品的方式非常温和,物料始终处于一个松散的自然状态;2.干燥过程中,搅拌浆轻柔,缓慢的搅拌产品,受热均匀,产品质量稳定。



(过滤)


(干燥)

      我们用柔软易破碎的树脂颗粒在三合一内部做模拟工艺实验,在过程中多次取样,证明搅拌在工艺过程中,对硅胶颗粒的作用不会对其造成损伤。



结      语

      m6·米乐OMCA翻转式三合一不满足于做一个简单的设备供应商,我们从客户角度出发,深入进行工艺和法规研究,我们认识到需要调整机器适应工艺,而不是反其道行之,通过与客户的密切合作,我们能够研究解决方案,可以满足客户的需求。
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